Nature 重磅 : C9orf72抑制肠道菌群引起的全身性神经炎症

动物与各种微生物群落共同进化。微生物对于免疫系统和神经系统的发育和活动是不可或缺的。越来越多的研究发现，肠道微生物群落组成和功能的改变与神经系统疾病有关。已有研究发现肠道微生物群与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)有关。

ALS俗称“渐冻症”，是一种神经退行性疾病，特征是运动神经元的逐渐丧失。患者肌肉日渐消瘦，丧失行动能力。发病率在十万分之一，属于世界罕见病，目前仍无法根治，90%的病人活不过5年。

2020年5月17日，哈佛干细胞研究所的KevinEggan团队在Nature上发表了题为C9orf72 suppresses systemicand neural inflammation induced by gut bacteria的文章，发现了肠道菌群的变化竟然可能导致ALS小鼠模型中炎症和自身免疫增加，再一次刷新了我们对肠道微生物的认知。         

我们一起来看看这篇Nature的重大发现吧！

1. 不同环境条件下C9orf72突变ALS小鼠表型的差异

首先，作者使用了C9orf72突变的ALS小鼠模型，这种小鼠体内C9orf72蛋白缺失，这种小鼠也被用来模拟一种叫做额颞叶痴呆的神经退行性疾病。分别在不同环境设施（哈佛大学生物研究设施(BRI)和麻省理工的新设施）中饲养C9orf72突变鼠，我们分别称之为Harvard鼠和Broad鼠，发现Harvard鼠寿命更短，免疫反应增强。

旁白：：方法是不是很简单!然而却发现了这么重要的表型！

2. 不同设施环境中微生物种类的差异

其次，为了比较两个环境的变量，排除饮食、光周期和其他环境因素等影响因素，作者检测了两个设施中的动物的微生物，在哈佛大学设施中发现murinenorovirus，bacteria Helicobacter，Pasteurellapneumotropica和Tritrichomonas muris 在哈佛大学设施中更常见。

旁白：：再次感叹方法真的超简单！

3. 小鼠肠道微生物种类多样性检测

作者进一步研究了肠道微生物种类的多样性。通过分析粪便样本，并对合成核糖体所需的细菌基因进行测序。结果显示，Harvard鼠的微生物多样性较低。Harvard鼠与Broad鼠比较时，细菌种类的微生物分析显示301细菌分类群中62个细菌的相对丰度的变化。

旁白：：这样的方法我们怎么想不到呢！

4. 探讨肠道菌群导致的肠道生态异常与炎症的关系

作者接下来研究了这些观察到的症状是否是由肠道菌群导致的肠道生态差别引起的。他们通过对Harvard鼠进行抗生素治疗和粪便微生物移植，检测炎症和自身免疫的变化。

对幼年小鼠抗生素治疗，随着年龄的增长，可以防止促炎细胞因子的产生，并减少其他炎症的特征出现，如中性粒细胞数量的增加、自身免疫抗体的出现以及脾脏的肿大。

同样地，用抗生素治疗老年小鼠也有类似的效果。如果Harvard鼠接受了来自Broad鼠的粪便菌群的移植，炎症也会减少。

旁白：：逻辑多么严谨，快学学吧！

5. 探究肠道微生物异常是否是导致Harvard鼠脊髓神经炎症的关键

为了探究这些微生物是否导致了Harvard鼠的脊髓神经炎症，Harvard鼠连续使用抗生素治疗。研究人员通过检测免疫细胞是否渗入脊髓，以及脊髓中是否含有激活状态的小胶质细胞来评估炎症是否已经发生。

与对照动物相比，中性粒细胞和CD3e+ T细胞浸润，以及小胶质细胞的激活都减少了。这些发现与其他疾病模型的研究结果一致，表明肠道菌群在调节中枢神经系统炎症和小胶质细胞的发育和功能中发挥作用。

旁白：：能做到这步，我也能发Nature啦！

好啦好啦，敲黑板！这篇文章到此就完美收官了。

看完是不是发现Nature文章很简单。没错！CNS级别的文章，有时候方法就是这么简单，贵在创新，意义重大！

6. 总结

我们来看看它有什么重大意义吧。

这篇文章与C9orf72在阻止微生物菌群诱导病理性炎症反应方面的作用一致，使用广谱抗生素减少突变小鼠的微生物，以及将肠道微生物菌群从保护性环境中移植到突变小鼠体内，可以减轻炎症表型，甚至在发病后也是如此。

该研究进一步证明了肠道微生物组成对大脑健康有重要作用，并能与众所周知的神经系统疾病的遗传风险因素以令人惊讶的方式相互作用！

7. 课题拓展

这个研究发现为今后的研究开辟方向，研究生同学们的课题方向不用愁啦！

• 找出参与中枢神经系统外的炎症反应的特定的微生物和微生物功能
• 找出特定微生物对不同炎症反应的不同影响
• 评估是否周围炎症影响运动神经元的变性和相关的运动障碍
• 确定中枢神经系统和/或中枢神经系统外的特定免疫通路是否与C9orf72缺失引起的寿命变化有关。

8. 结束语

阐明神经炎症和神经退行性变的分子和细胞机制将有助于我们理解ALS的环境因素和遗传风险因素之间的相互作用，并可能为临床干预提供新的靶点。看来还有大量的工作要做，前方依然任重而道远……

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